黑色素瘤具有侵袭性强、转移风险高等特点，其复杂的肿瘤微环境是限制免疫治疗效果的重要因素。肿瘤组织中的缺氧和氧化应激微环境可诱导肿瘤细胞发生代谢重编程，特别是缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、谷胱甘肽（GSH）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）等代谢相关物质的异常变化，会明显抑制抗肿瘤免疫反应。免疫原性细胞死亡（ICD）可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）促进树突状细胞成熟及肿瘤浸润淋巴细胞募集，是提高抗肿瘤免疫的重要途径。
近年来，铜死亡（cuproptosis）和双硫死亡（disulfidptosis）作为两种新型的代谢依赖性细胞程序性死亡方式，在肿瘤免疫治疗领域受到了广泛关注。然而，肿瘤细胞内的缺氧和氧化应激微环境，会抑制铜死亡和双硫死亡的发生。微针作为一种新型透皮给药系统具有微创、无痛、递送效率高等优势，但黑色素瘤致密的细胞外基质会阻碍药物向肿瘤深部渗透。因此，如何改善肿瘤微环境来增强铜死亡和双硫死亡，并进一步突破肿瘤深部递送屏障，是提高黑色素瘤免疫治疗效果亟需解决的问题。
近期，赵峡教授团队构建了一种分导式弹头（MIRV）氧泵微针系统（CPGH@OMN，图1），通过将物理促渗与肿瘤代谢重编程相结合，并同时增强铜死亡和双硫死亡，有效提高了黑色素瘤的免疫治疗效果。相关研究以“Oxygen pump microneedles coupling cuproptosis and disulfidptosis to enhance melanoma immunotherapy”为题，发表于药物递送领域TOP期刊《Journal of Controlled Release》（IF=12.4，中科院一区）。
该团队基于过碳酸钠（SPC）和透明质酸（HA）修饰，构建了一种共载葡萄糖氧化酶（GOx）和铜-多酚纳米粒（CP）的氧泵微针系统（CPGH@OMN）（图1A）。CPGH@OMN以SPC原位产氧作为“助推器”促进CPGH向肿瘤深部递送，并通过下调HIF-1α水平改善肿瘤缺氧微环境。CPGH进入肿瘤细胞后，GOx和CP可分别作为两个“分弹头”发挥作用：一方面，GOx通过消耗葡萄糖和耗竭NADPH触发双硫死亡，并通过降低GSH水平增强细胞对铜死亡的敏感性；另一方面，CP释放的铜离子在HIF-1α和GSH下调的有利条件下，可更有效地诱导铜死亡。两种“分弹头”通过在肿瘤细胞内“引爆”铜死亡和双硫死亡，协同激活ICD引发了强大的抗肿瘤免疫反应（图1B）。
图1：CPGH@OMN的制备及作用机制示意图。（A）CPGH@OMN的制备过程。（B）MIRV启发的治疗策略。SPC原位产氧作为“助推器”促进CPGH向肿瘤深部递送，并下调HIF-1α以缓解肿瘤缺氧微环境；GOx通过消耗葡萄糖和耗竭NADPH触发双硫死亡，并降低GSH水平增强肿瘤细胞对铜死亡的敏感性；CP释放的铜离子在HIF-1α和GSH下调的有利条件下更有效地诱导铜死亡，最终促进ICD并引发强大的抗肿瘤免疫反应。
在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，CPGH@OMN表现出显著的抗肿瘤作用（肿瘤抑制率达91.4%），明显高于其他对照组。组织学结果显示，CPGH@OMN可有效抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞死亡，同时未观察到明显的主要脏器损伤，表现出良好的生物安全性（图2）。此外，CPGH@OMN能够促进高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放和钙网蛋白（CRT）的暴露，有效增强ICD效应，并促进M1型巨噬细胞极化、树突状细胞成熟以及CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润，明显抑制了原位瘤的生长和肺转移。
总体而言，该研究将SPC介导的原位产氧促渗、肿瘤缺氧改善、以及铜死亡和双硫死亡进行调控整合，突破了传统微针主要依赖被动扩散的药物深部递送限制，并通过代谢重编程有效激活了抗肿瘤免疫反应，为黑色素瘤的免疫治疗提供了一种物理促渗与代谢调控一体化的创新策略（图3）。
中国海洋大学医药学院2024级硕士研究生庞晋丽为该论文第一作者，赵峡教授为该论文的通讯作者。
图2：CPGH@OMN治疗黑色素瘤的体内评价
图3：CPGH@OMN诱导铜死亡和双硫死亡协同激活免疫治疗黑色素瘤的策略示意图
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.115349
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