类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病。中性粒细胞与巨噬细胞之间的持续炎症串扰，是推动RA炎症进展的重要因素。特别是中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），可促进与RA进展密切相关的抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）的产生，并通过激活巨噬细胞STING信号通路和异常糖酵解，促进关节炎症反应的持续进行。如何打破这两种细胞的炎症串扰和抑制ACPAs抗体的产生，是RA治疗中亟需解决的重要问题。
近期，赵峡教授团队构建了一种基于内源性凋亡小体（ABs）的斯诺克（Snooker）击球式的接力递送仿生纳米平台（SOR@NNM，图1）。SOR@NNM通过调控炎症部位的活化中性粒细胞，并利用其凋亡过程中自然产生的ABs将药物进一步递送至炎症巨噬细胞，实现了对两个关键细胞炎症串扰的序贯调控，发挥了明显的抗RA作用。相关研究近期以“A Snooker-Inspired Nanoplatform Based on Apoptotic Body Relay Dismantles Neutrophil-Macrophage Crosstalk for Rheumatoid Arthritis Therapy”为题，发表于《Advanced Functional Materials》（IF=19.9，一区TOP期刊）。
该团队将中药秦艽来源的活性成分栎樱酸（RBA）、STING抑制剂（SN001）和活性氧（ROS）响应分子（4-OXi）共同组装形成纳米核心（SOR），并包覆蛋白酶靶向肽（NEBP）修饰的中性粒细胞膜，构建了一种仿生纳米平台SOR@NNM（图1A）。SOR@NNM进入炎症环境后，第一阶段先通过靶向活化中性粒细胞抑制NETs形成，从源头减少ACPAs抗体的产生；第二阶段再巧妙利用中性粒细胞凋亡产生的内源性ABs作为“二级递送载体”，携带RBA和SN001进入巨噬细胞。通过抑制异常糖酵解和STING信号通路，明显促进了M1型巨噬细胞向M2型转化（图1B-C），有效打破了中性粒细胞和巨噬细胞之间的持续炎症串扰。
图1： SOR@NNM的制备及作用机制示意图。（A）SOR@NNM的制备过程。（B）NEBP靶向活化中性粒细胞表面中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），从而提高对中性粒细胞的靶向效率。（C）第一阶段：SOR@NNM通过清除活性氧（ROS）介导NETs的重编程，产生包裹SN001和RBA的凋亡小体。第二阶段：凋亡小体被巨噬细胞有效摄取，随后分别释放SN001和RBA作为接力，抑制cGAS-STING通路和糖酵解，促进巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转变。M2型巨噬细胞释放的抗炎因子抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞（RA-FLSs）的增殖，进而调节Treg细胞与Th17细胞的免疫平衡，并抑制抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）的产生。（NM：提取的中性粒细胞膜碎片；NM vesicle：通过挤压NM制备的细胞膜囊泡；NNM：经DSPE-PEG-NEBP修饰的NM囊泡。）
在完全弗氏佐剂诱导的关节炎大鼠模型中，SOR@NNM能够有效富集于炎症关节，并显著减轻关节肿胀及组织损伤。组织学结果显示，治疗后滑膜增生、炎症细胞浸润、以及软骨和骨组织损伤均得到明显的改善（图2）。而且，关节组织中NETs和STING信号水平明显降低，血清中的ACPAs水平也明显下降到接近Sham组水平，有效重塑了关节的局部免疫平衡。
图2：SOR@NNM治疗类风湿性关节炎的体内评价
总体而言，该研究借鉴斯诺克击球的接力传递思路，将多细胞序贯免疫调控、内源性凋亡小体接力递送与仿生无载体纳米技术巧妙整合，有效阻断了两类细胞的持续炎症串扰，为RA治疗提供了一种创新的跨细胞递送和免疫重塑策略（图3）。
图3：斯诺克击球启发的SOR@NNM接力递送策略示意图。
中国海洋大学医药学院2023级博士研究生苏彦国为该论文第一作者，赵峡教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.77494
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