近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室的王伟教授团队和李德海教授团队联合攻关，在海洋抗流感病毒药物研究领域取得重要进展。相关成果以“Identifying a broad-spectrum influenza inhibitor that blocks multiple functions of viral NS1 protein（鉴定一种抑制病毒NS1蛋白多种功能的广谱流感病毒抑制剂）”为题，发表于国际知名期刊Nature Communications（《自然-通讯》）。
甲型流感病毒 (IAV) 的NS1蛋白是一种非结构蛋白，其通过与宿主因子互作来促进病毒复制并拮抗干扰素反应，是影响 IAV 致病和宿主适应的关键因素，已成为抗流感药物研发的热门靶点之一。研究团队在前期发现海洋生物碱可靶向病毒血凝素发挥抗流感作用的基础上 (J. Med. Chem., 2020, 2026)，利用体内外模型筛选发现海洋来源的吲哚生物碱衍生物HDN2398具有广谱高效的体内外抗IAV活性。HDN2398不抑制病毒内吞和RNA合成，但能减弱NS1对干扰素的拮抗作用，表明其可能靶向NS1。此外，HDN2398口服给药能显著降低肺病毒滴度，提高小鼠生存率，减轻肺部炎症，优于奥司他韦，上述研究结果表明HDN2398有潜力被开发成新型抗流感病毒药物。
图1. HDN2398对流感病毒NS1蛋白不同功能的抑制作用
研究团队进一步针对HDN2398抗IAV的分子机制进行了系统研究。结果发现，HDN2398能特异性结合NS1，并通过干扰NS1与核仁素互作来影响NS1的核仁定位，还通过抑制NS1与NXF1互作来减少病毒mRNA和NS1出核。其次，HDN2398还可通过阻断NS1结合NS1-BP来减弱NS1的促病毒mRNA剪接功能。此外，HDN2398通过阻断NS1与dsRNA和TRIM25的结合来下调RIG-I/MAVS通路从而减少干扰素生成。分子对接结合耐药株筛选和反向遗传学等研究发现HDN2398主要作用于NS1的Trp187和Phe9来抑制NS1的寡聚化和干扰素拮抗功能。HDN2398通过靶向干扰NS1的多种功能来抑制IAV的感染和复制。综上所述，本研究不仅为NS1靶点的新型抗流感药物研发提供参考，也为靶向病毒与宿主互作的广谱抗病毒药物研发提供新思路。
图2. HDN2398靶向NS1抗IAV作用机制示意图
中国海洋大学为该论文的第一通讯单位，医药学院李德海教授和王伟教授为共同通讯作者，医药学院张洋副教授、研究生罗亚楠和盖文睿为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、青岛海洋科学与技术中心项目、泰山学者项目、海南省重点研发和山东省自然科学基金等课题的资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77380-9
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