[抗精神分裂症药物先导物发现研究进展]
精神分裂症是一类难治疗的慢性重症精神疾病，不仅会严重损伤患者的身心健康，还会给患者家庭及社会带来沉重的负担（Drug Discovery Today 2024, 29 (4), 103922）。目前临床用于治疗精神分裂症的药物普遍存在疗效受限、毒副作用显著等问题，难以兼顾治疗效果与用药安全性，迫切需求开发新型靶向抗精神分裂症药物。G蛋白偶联受体52（GPR52）高度表达于纹状体、前额叶皮层等关键脑区，在多巴胺信号传导与认知功能调控中扮演重要角色，是抗精神分裂症药物研发的新靶点之一。然而，现有GPR52激动剂存在透过血脑屏障能力不足、药代动力学性质不佳、体内药效差等问题（J. Med. Chem. 2020, 63 (22), 13951−13972；J. Med. Chem. 2024, 67 (11), 9709−9730）。
团队围以2,3-二取代吡嗪为核心骨架，开展了系统性结构优化与构效关系研究，成功筛选得到新型高效GPR52激动剂R-185（化合物14h）。化合物R-185具有优异的GPR52激动活性，EC50值低至26 nM。体内药代动力学实验数据表明，化合物R-185拥有优良的体内吸收与代谢特性，其在小鼠、大鼠体内的口服生物利用度分别高达130%、67%。血脑屏障穿透能力检测结果证实，该化合物在小鼠、大鼠体内的脑/血浆浓度比分别为1.5、3.1，展现出突出的血脑屏障透过能力，可有效富集于脑组织发挥靶向作用。基于化合物R-185优异的体外激动活性、体内药代动力学特性及透过血脑屏障优势，本研究进一步开展了体内药效学研究。在斑马鱼模型中，化合物R-185可呈剂量依赖性抑制MK-801引发的运动亢进症状；在小鼠模型中，仅10 mg/kg剂量即可显著逆转MK-801诱导的机体异常活动，且对动物正常运动行为无明显干扰，药效特异性良好，具备优异的成药潜力。本研究不仅为探究GPR52药理学功能提供了高质量的化学工具，也为精神分裂症及相关神经精神疾病干预药物的创制提供了优异的先导化合物。
新型高效、低毒、可口服GPR52激动剂R-185的发现
研究成果以“Discovery of R-185 as a Potent and Orally Efficacious GPR52 Agonist with Potential for Treating Schizophrenia and Related Neuropsychiatric Disorders”为题，发表在药学领域著名学术期刊J. Med. Chem.杂志上。
中国海洋大学博士毕业生李浩然，硕士毕业生夏淑为该文章的共同第一作者，中国海洋大学张鹏琪、李梦飞、吕凌、张学涛、李欣为该论文的共同作者。中国海洋大学刘志清教授、王长云教授和王平原教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、山东省泰山学者项目和中央高校基本科研业务经费的资助。
[抗肿瘤药物先导物发现研究进展]
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂已成为同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD）型三阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的核心治疗药物（J. Med. Chem. 2016, 59, 9575−9598）。但当前临床应用的PARP1抑制剂存在选择性差、易耐药两大短板。因此，开发PARP1高选择性靶向分子，并依托全新作用机制拓展药物对非HRD和耐药肿瘤的抑制活性，对新一代抗肿瘤药物研发具有重要研究价值。
利用靶向蛋白降解技术中的PROTAC策略同步降解PARP1和IKZF3两种靶蛋白以拓宽药物适用人群、克服临床PARP1抑制剂耐药难题。基于上述思路，团队将前期开发的高活性泛PARP抑制剂Thioparib （EMBO Mol. Med. 2023, 15: e16235; Eur. J. Med. Chem. 2023, 259, 115709）与CRBN类E3泛素连接酶配体结合，系统优化连接链（Linker）长度，设计合成了一系列降解剂分子。经体外细胞增殖抑制活性筛选，得到皮摩尔级强效先导化合物XZ8078（C16a）。XZ8078对乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、急性髓系白血病等多种肿瘤细胞均有广谱强效抑制活性，无论HRD、非HRD或PARPi耐药肿瘤均敏感，IC50为0.006 nM-389 nM，整体活性优于阿斯利康开发的选择性PARP1抑制剂AZD5305。机制层面，XZ8078可诱发持续性DNA损伤、阻断肿瘤细胞分裂并高效诱导凋亡。小鼠体内药效试验证实，20 mg/kg给药剂量下，XZ8078可显著抑制AZD5305敏感的乳腺癌和AZD5305不敏感的胰腺癌移植瘤生长，展现出优异的体内外抗肿瘤潜力。
新型高效PARP1和IKZF3双靶点降解剂的发现
本研究针对现有临床PARP抑制剂的多重短板，依托靶向蛋白降解（TPD）技术实现PARP1亚型选择性降解，从机制层面规避同步作用于PARP1/2所带来的血液毒性；并通过同步降解肿瘤驱动转录因子IKZF3，借助双靶点协同效应广谱杀伤多种肿瘤细胞。该工作为新一代PARP1靶向药物及广谱抗肿瘤新药的设计开发提供重要理论与先导分子参考。
研究成果以“Identification of XZ8078 as a Dual-Target Degrader Targeting PARP1 and IKZF3 for Broad Spectrum Anticancer Treatment”为题，发表在药学领域著名学术期刊J. Med. Chem.杂志上。
中国海洋大学博士研究生张学涛、李瑶瑶硕士及中国科学院上海药物研究所何静硕士为该文章的共同第一作者，上海药物研究所包旭斌实验员和中国海洋大学博士研究生王翔羽为该论文的共同作者；上海药物研究所缪泽鸿研究员和中国海洋大学王长云教授为本文做出重要指导工作；中国海洋大学刘志清教授、中国科学院上海药物研究所贺金雪研究员、中国海洋大学王平原教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、山东省泰山学者项目和中央高校基本科研业务经费的资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00686
（抗精神分裂症药物先导物发现）
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.6c00239
（抗肿瘤药物先导物发现）
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