骨关节炎（OA）是常见的退行性关节疾病，严重影响患者的生活质量。近年研究表明，糖尿病是OA发病的重要危险因素，在老年糖尿病患者中OA发病率较高。因糖尿病患者体内特殊的慢性炎症微环境，使得糖尿病骨关节炎（DOA）难以有效治疗，易引发疼痛和多项功能障碍，并影响心理健康和缩短预期寿命。晚期糖基化终产物（AGEs）在DOA的发生和发展过程中发挥着关键作用，其易在关节部位积累引起软骨细胞的氧化应激、炎症反应和线粒体功能障碍，最终导致软骨的损伤和破坏。然而，目前的临床干预主要是使用镇痛剂或在关节内注射类固醇、透明质酸等药物，虽能缓解症状，但无法有效应对AGEs积累引发的慢性炎症。因此，迫切需要开发针对AGEs治疗DOA的新策略。
赵峡教授团队基于DOA的关键致病因子AGEs构建了一种具有温和光热治疗效应（mPTT）的纳米酶水凝胶（PTC-MP），通过“Restrain-Restore-Reinforce”（3R）策略显著抑制了糖尿病大鼠的软骨损伤并改善了关节的运动功能，在DOA治疗方面取得了新进展。相关研究成果以“Nanozyme-Integrated Hydrogel Targeting AGEs for Diabetic Osteoarthritis Therapy”（靶向AGEs纳米酶整合水凝胶用于糖尿病关节炎治疗）为题，发表于《Advanced Science》（IF=14.1，TOP期刊）。
团队通过将聚多巴胺修饰的单宁酸-铈纳米酶（PTC）引入由海藻酸钠（SA）、Mg2+和泊洛沙姆（P407）形成的互穿网络体系中，构建了一种可注射温敏水凝胶（PTC-MP）（图1A）。PTC-MP水凝胶联合mPTT发挥了如下作用：①PTC-MP水凝胶中的单宁酸（TA）可抑制AGEs的形成；②PTC纳米酶可减少AGEs诱导的活性氧（ROS）过度产生，恢复软骨稳态；③Mg²⁺的加入可促进透明质酸（HA）的分泌，从而改善关节润滑和增强DOA的损伤修复（图1B）。该团队还通过构建糖尿病骨关节炎模型评价了PTC-MP水凝胶在体内抑制软骨损伤的效果，结果表明PTC-MP水凝胶可有效抑制糖尿病大鼠的软骨磨损、提高胶原沉积和软骨厚度（图2），并明显改善了糖尿病大鼠的运动功能（图3）。
与以往的研究相比：尽管OA的病理机制及治疗已取得显著进展，但针对DOA这一特殊亚型的治疗研究仍十分缺乏。该研究是首次基于AGEs靶点构建纳米体系用于抗DOA的治疗，并通过三管齐下的“3R”策略有效提升了DOA治疗效果，为后续抗DOA的药物开发提供了新路径。然而，该研究亦存在一定的局限性：如评价所用的动物模型为Ⅰ型糖尿病而非常见的Ⅱ型糖尿病，纳米材料在关节腔内的长期分布、生物降解等药代动力学性质尚需进一步探究。
图1：基于AGEs靶向治疗的PTC-MP水凝胶治疗DOA的实验设计与机制示意图。（A）PTC-MP水凝胶制备示意图。（B）基于靶向AGEs和“3R”策略水凝胶抗DOA的机制示意图：Ⅰ-PTC-MP水凝胶通过清除自由基、螯合亚铁离子和竞争性疏水位点结合，抑制AGEs的形成；Ⅱ-PTC-MP水凝胶联合mPTT减少AGEs诱导的过度活性氧产生和线粒体功能障碍，从而恢复软骨稳态；Ⅲ-PTC-MP水凝胶通过促进内源性HA分泌和改善关节润滑，增援软骨修复。
图2：PTC-MP水凝胶在mPTT作用下抗DOA的治疗效果。（A）DOA模型建立及治疗方法示意图。不同治疗组处理7周后，糖尿病大鼠膝关节（B）和软骨下骨（C）Micro-CT重建图像。（D）不同治疗组处理7周后，糖尿病大鼠膝关节软骨宏观图片。不同治疗组处理7周后，软骨切片的H&E染色（E）、阿利新蓝染色（F）和番红O染色（G）。不同治疗组处理7周后，关节软骨的OARSI评分（H）以及胶原沉积水平（I）。
图3：DOA模型大鼠行为学实验。（A）足迹分析实验的示意图。不同治疗组处理5周（B）或7周（C）后大鼠爬行足迹。不同治疗组处理5周（D）或7周（E）后大鼠爬行足迹定量统计。
中国海洋大学医药学院2023级博士研究生陈睿为该论文第一作者，赵峡教授和韩璐教授为通讯作者。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202516389
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