近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室邵长伦教授领衔团队在药学期刊Medicinal Research Reviews上发表题为“The potential, challenges and new horizons of marine naturalproducts against tuberculosis infection”（《海洋天然产物在抗结核病感染中的潜力、挑战与新前景》）的最新评论性文章。
本研究聚焦于“蓝色药库”开发战略，系统地总结了现有抗结核药物及其临床管线分子（图1），并对其结构和靶点进行了详细分析。海洋来源天然产物具有结构新颖、活性显著的特点，我们从三百多个抗结核海洋天然产物中，筛选出107个对结核分枝杆菌具有强效抑制活性的分子，对其结构特征、抗结核活性、作用靶点、类药性质及药源供应潜力等关键维度进行了系统性总结与分析。此外，还进一步强调了新技术、新策略在开发结构特殊、靶点新颖、活性强效的海洋抗结核候选药物中的重要性。本文探讨了海洋天然产物在抗结核药物开发中的巨大潜力，为原创性海洋抗结核药物的研发提供重要指导与借鉴作用。
图1. 现有抗结核药物及临床管线分子
结核分枝杆菌的一个显著特征是其能够逃避人体内免疫细胞的破坏，加上宿主免疫反应的固有局限性，往往无法彻底根除结核分枝杆菌，使得结核分枝杆菌能够以潜伏状态持续存在。鉴于以上特征，研究团队进一步从结核分枝杆菌固有特点及海洋天然产物开发的角度，提出一系列抗结核先导化合物的创制与演变策略，主要包括：一、结核病是致命的，人类和结核分枝杆菌已经相互“杀戮”了数万年之久，提出一种新的抗结核药物开发理念，即开发能够降低病原体毒性的药物，而非直接将其消灭，使其转变为一种无毒的共生病原体；二、天然产物的靶点类型与已获批药物和当前临床开发管线相比存在差异，具有较多新颖的靶点（图2）。基于此，在天然产物结构的结构启发下进行抗结核药物的开发是一种行之有效的策略；三、开发抗菌佐剂及联合用药策略应用于结核病的治疗；四、将新技术如靶向蛋白降解、人工智能和纳米技术等应用于抗结核药物开发。
图2. 抗结核天然产物的靶点分布与相应靶点蛋白结构
海洋天然产物仍然是未来抗结核药物设计和开发的一个有前景的重要资源，但挑战与机遇并存。最后，研究团队也指出，在将海洋天然产物转化为药物的过程中面临着若干挑战，包括分离和提纯技术的难题、药物研发所需的大量资源和成本要求，以及需要在新的联合治疗方案框架内证明药物的安全性和显著疗效等。鉴于结核病的复杂性，抗结核药物的开发需要多个部门、领域和学科之间的合作。
近年来，邵长伦教授研究团队针对国家开发重大创新药物战略需求，依据海洋生物化学防御策略，探索性开展了海洋生态化学防御驱动的海洋创新药物研究。在海洋来源抗结核肽类先导化合物发现与优化方面取得了系列研究成果（Chem. Commun. 2019, 55, 1104; J. Nat. Prod. 2021, 84, 11; Mar. Life Sci. & Tech. 2023, 5, 85; JACS Au 2025, 5, 4982），为抗结核海洋药物先导化合物开发提供了具有重要前景的实体分子（图3）。
图3. 课题组近年来在海洋肽类抗结核先导化合物发现与优化方面的成果
本文谨献给2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦先生95岁生日贺礼。中国海洋大学为第一完成单位，邵长伦教授为通讯作者，医药学院博士生张群和硕士毕业生韩镒谦为共同第一作者，博士毕业生徐伟锋、魏美燕副教授以及顾玉诚教授为文章共同作者。相关工作得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费和英国先正达国际博士生奖学金等项目的资助。
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