近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室王杨教授课题组在非修饰MBH醇不对称催化合成杂双环[4.3.0]骨架方面取得重要进展。相关研究成果以“Asymmetric Catalytic [3+3] Annulations of Unmodified Morita-Baylis-Hillman Alcohols to Construct Diverse Heterobicyclic [4.3.0] Skeletons（非修饰Morita-Baylis-Hillman醇的不对称催化[3+3]环加成反应构建多样的杂双环[4.3.0]骨架）”为题，发表在国际知名学术期刊JACS Au上。
杂双环[4.3.0]骨架（氮杂、氧杂、硫杂）广泛存在于天然产物及具有重要药用价值的分子中（图1）。在现有的杂双环[4.3.0]骨架合成策略中，手性中心通常在反应早期引入，且需要多步官能团转化反应，步骤冗长。通过一步反应实现该核心结构的不对称催化合成策略目前仍处于探索阶段。当前，由于底物限制及方法学瓶颈，仅能构建单一类型的氮杂、氧杂或硫杂双环[4.3.0]骨架。因此，亟需建立一种可实现所有类型杂双环[4.3.0]骨架不对称催化合成的通用策略。
图 1 含有杂双环[4.3.0]骨架的代表性天然产物和药用活性分子
Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物（包括MBH碳酸酯、乙酸酯、卤化物及其他衍生物）可参与多种取代反应和环化反应。然而，与之形成鲜明对比的是，非修饰MBH醇虽原料廉价、原子经济性高，但直接使用非修饰MBH醇进行转化的反应却鲜有报道。核心原因在于C–OH键解离能高，羟基的离去能力较弱。苛刻的反应条件往往会导致反应选择性降低，进而生成各种副产物。非修饰MBH醇中C–OH键解离能高键的键解离能（BDE）约为80 kcal/mol，而MBH卤化物中C–Br键的键解离能仅约为57 kcal/mol（图2）。非修饰MBH醇的高键解离能导致其应用开发存在很大挑战，尤其是环状非修饰MBH醇存在多个反应位点，区域与立体选择性控制极具挑战。
图 2 非修饰MBH醇直接转化面临的挑战
王杨教授课题组利用手性伯胺-酸协同双活化策略，成功实现了对非修饰MBH醇的活化，发展了非修饰MBH醇β,β′-选择性[3+3]不对称环化反应。以此为基础构建了一系列结构多样的高对映选择性手性杂双环[4.3.0]骨架（图3）。通过该反应模式，可以合成氮杂、氧杂及硫杂双环[4.3.0]骨架，具有广泛的底物范围以及优异立体控制与药物后期兼容性。该方法反应条件温和，适用于多种生物活性分子，借助该方法可便捷合成多种药物类似物，彰显了其在药物修饰方面的应用潜力，为MBH化学、手性杂环合成及活性分子快速获取提供了通用且高效的解决方案。
图 3 基于非修饰MBH醇不对称催化合成杂双环[4.3.0]骨架
本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院，王杨教授为通讯作者。文章的第一作者是中国海洋大学博士研究生张永兴。田晓晨博士为文章共同作者。该工作得到了青岛海洋科技中心科技创新项目、泰山学者青年专家项目、山东省自然科学基金、国家自然科学基金等项目的支持。
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