近日，中国海洋大学医院学院、海洋药物教育部重点实验室和青岛海洋生物医药研究院秦冲教授团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“PSMA导向的PROTAC降解剂用于前列腺癌的肿瘤特异性蛋白降解”的研究论文。该研究提出了一种新型的PSMA（前列腺特异性膜抗原）导向的PROTAC降解剂，用于前列腺癌的靶向治疗，显著提高了药物在肿瘤组织中的富集和疗效，同时降低了对非肿瘤组织的毒性，为前列腺癌的精准治疗提供了新的策略和思路。
图1. PSMA-PROTAC讲解机制示意图
前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管手术、放疗和雄激素剥夺治疗等传统方法在前列腺癌的早期治疗中取得了一定效果，但许多患者在接受雄激素剥夺治疗后会出现复发性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。因此，开发针对CRPC的特异性靶向治疗药物迫在眉睫。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种新型的靶向蛋白降解技术，通过招募E3泛素连接酶来降解目标蛋白，已在多种癌症的治疗中展现出巨大潜力。然而，传统PROTAC在非疾病组织中的降解可能导致系统性毒性，限制了其临床应用。PSMA是一种在前列腺癌细胞中过表达的膜蛋白，而在正常组织中表达较低，因此成为前列腺癌靶向治疗的理想靶点。
研究团队设计了两类PSMA导向的PROTAC降解剂，分别针对雄激素受体（AR）和溴结构域和末端结构域（BET）蛋白。通过将AR降解剂和BET降解剂与PSMA配体通过可切割的连接子连接，实现了对前列腺癌细胞的特异性靶向。实验结果表明，PSMA导向的PROTAC在PSMA过表达的前列腺癌细胞中能够特异性地降解目标蛋白，而不影响其他细胞中的目标蛋白。例如，PSMA-ARD-203在LNCaP、22Rv1和VCaP细胞中表现出与ARD-203相当的AR降解效率，但在PSMA低表达的细胞中对AR的影响较小。在22Rv1异种移植肿瘤小鼠模型中，PSMA-ARD-203显示出更高的药物暴露量和更长的半衰期，与ARD-203相比，其在肿瘤组织中的药物浓度更高，且在注射后24小时仍能检测到显著的药物浓度。此外，PSMA-ARD-203在LNCaP肿瘤小鼠模型中也表现出更强的AR降解效果。研究团队进一步开发了PSMA导向的BET蛋白降解剂PSMA-ARV-771，该降解剂在PSMA过表达的前列腺癌细胞中能够特异性地降解BRD4蛋白，并在LNCaP异种移植肿瘤小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率达到88.6%。
本研究通过设计PSMA导向的PROTAC降解剂，成功实现了对前列腺癌细胞中目标蛋白的特异性降解，显著提高了药物在肿瘤组织中的富集和疗效，同时降低了对非肿瘤组织的毒性。这一策略不仅为前列腺癌的精准治疗提供了新的思路，也为其他癌症的靶向治疗提供了可借鉴的范例。未来，该团队将继续探索PSMA导向PROTAC在临床应用中的潜力，推动其向临床转化。
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