近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室王杨课题组在不对称催化合成手性噁唑啉方面取得新进展。相关研究成果以“Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Oxazolines from N-Acylimines（基于N-酰基亚胺不对称催化合成噁唑啉类化合物）”为题，发表在Chin. Chem. Lett.期刊（IF：9.4）上。
噁唑啉结构是一种非常重要的五元杂环结构，不仅是许多天然产物（例如 shahidine）和药物分子（例如地夫可特Deflazacort、妥卡替尼Tucatinib）的重要组成部分，而且在不对称合成领域被广泛用作手性配体，在不对称催化转化中发挥着重要的作用。鉴于噁唑啉化合物的重要性，如何快速高效的构建手性噁唑啉化合物，一直是合成化学家们关注的重要研究方向。而目前已报道的手性噁唑啉结构的合成方法中，分子间环加成反应包括异氰酸酯与羰基化合物的[3+2] aldol反应（图1a），以及Denmark组报道的分子间烯烃的1,2-氧化胺化[3+2]环化反应（图1b），但目前为止尚未发现分子间[4+1]的合成策略合成手性噁唑啉化合物。
图1. 含有噁唑啉结构的代表性天然产物、药物分子和手性配体
图2. 噁唑化合物的不对称催化合成
王杨课题组以N-酰基亚胺与3-氯代氧化吲哚为底物，通过分子间[4+1]串联Mannich加成/环化反应合成了多种噁唑啉衍生物，如手性S,N-噁唑啉配体和Ferrox 配体，该反应具有广泛的底物范围以及高的产率、非对映选择性和对映选择性（85-99% ee）。在随后的衍生化应用中，得到的噁唑啉产物还可转化为具有潜在应用价值的手性1,2-氨基醇和Phox型配体。鉴于手性Phox配体在催化不对称反应中的应用日益广泛以及获得新型Phox配体的重大意义和迫切需求，因此，为了进一步展示该合成方法的多功能性，作者接着评估了所得的Phox配体在几种不对称催化反应中的应用价值，如不对称烯丙基烷基化以及不对称脱羧烯丙基化反应，均表现出优异的催化活性，这些结果表明，通过该合成方法所获得的新型手性Phox配体具有作为新型噁唑啉配体的巨大潜力，具有重要的实际应用价值。
图3. 基于N-酰基亚胺不对称催化合成噁唑啉类化合物
本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院。王杨副教授为通讯作者。文章的第一作者是中国海洋大学医药学院博士研究生宣腾飞和潘源。该工作得到了青岛海洋科技中心科技创新项目、中国海洋大学优秀青年科技人才培育基金、山东省自然科学基金、泰山学者青年专家、国家自然科学基金等项目的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2024.110352
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1001841724008714
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