6月18日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室、青岛海洋生物医药研究院李德海教授团队在国际顶尖期刊J Am Chem Soc发表题为Sorbremnoids A and B: NLRP3 Inflammasome Inhibitors Discovered from Spatially Restricted Crosstalk of Biosynthetic Pathways（Sorbremnoids A和B:空间限制性生物合成途径串扰发现新型NLRP3炎症小体抑制剂）的最新研究进展（doi.org/10.1021/jacs.4c06538）。
NLRP3炎症小体（NOD-like receptor protein 3 inflammasome）是多种疾病病理性炎症的关键介质，其抑制剂的开发为帕金森病、阿尔茨海默病及糖尿病伤口愈合等疾病治疗提供了新策略。虽然目前多个针对NLRP3炎症小体的抑制剂进入临床研究，但尚无小分子药物上市；同时进入临床研究的NLRP3抑制剂大多数为MCC950类似物，存在骨架单一、结构同质化严重的问题。因此寻找结构新颖、高效的NLRP3炎症小体抑制剂具有重要意义。李德海课题组通过激活来源于盐生植物Suaeda salsa的内生青霉菌Penicillium citrinum HDN11-186中的沉默生物合成基因簇，发现了三个具有新颖骨架结构的杂合天然产物（hybrid natural products，hbNPs）：Sorbremnoid A（1）、Sorbremnoid B（2）和Sorbtalone（3）（图1）。其中，Sorbremnoid A通过直接靶向于NLRP3蛋白，发挥抑制NLRP3炎症小体组装和激活的强效作用，并在糖尿病小鼠难愈性伤口愈合模型中表现出良好的促进伤口愈合的效果。
图1：多条基因簇串扰生成杂合新骨架天然产物
在化合物1-3的生物合成过程中，三条完全独立的基因簇pci9，pci56和pcisor分别合成高度活泼的单体分子9a/b、scytalone-DH和sorbicillinol，随后MFS样转运超家族蛋白PciSorT对9a和sorbicillinol进行富集，并通过区域和立体选择性的分子间Diels-Alder（DA）环化生成杂合二聚体1。化合物2和3则是9b和scytalone-DH作为亲双烯体与sorbicillinol发生符合热力学偏好的自发DA环化反应的产物（图1）。同时，通过对编码SorD同源蛋白的基因pcisorD进行敲除、回补、分子对接和点突变，证实PciSorD不参与1-3中的DA反应，而是参与了sorbicillinol与oxosorbicillinol的迈克尔加成反应，其中E136和N361在控制反应的区域选择性和烯醇式结构稳定方面发挥了关键作用。最终，研究人员提出了细胞水平上一系列二聚体在空间范围内的生物合成过程（图2）。
图2. 通过独立基因簇功能串扰的空间限制性生物合成途径
中国海洋大学为第一通讯单位，李德海教授为通讯作者，医药学院博士研究生张开金、毕业硕士生刘峻妤以及江余祺副教授为并列第一作者，孙思敏、王融融、孙静贤、马传腾、陈颖涵、王文雪、侯学文以及朱天骄教授、张国建教授、车茜副教授、Robert Keyzers教授、刘明教授为文章共同作者。该工作得到国家自然科学基金、青岛海洋科技中心科技创新项目、山东省泰山学者青年专家项目、山东省自然科学基金重大基础研究项目和国家留学基金委的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c06538
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