4月22日，中国海洋大学功能分子合成与应用研究中心、海洋药物教育部重点实验室徐涛教授课题组，发展了铑催化的[4+4]环加成新策略构建中环环系，筛选发现了具有良好肝X受体β（LXRβ）选择性的药物先导分子，为合成化学驱动的海洋药物开发提供了新的研究思路。研究成果以“Type I [4σ + 4π] vs [4σ + 4π - 1] Cycloadditions Accessing Medium-Sized Carbocycles and Discovery of a Liver X Receptor β-Selective Ligand（I型[4σ + 4π]和[4σ + 4π - 1]环加成制备中环环系与肝X受体β选择性配体的发现）”为题，在国际著名学术期刊《Angewandte Chemie International Edition（德国应用化学）》上发表。
含有中环体系的化合物（特别是7、8元环）广泛分布于活性天然产物中，其在药物开发领域显示出独特的生物活性。如抗癌药物紫杉醇（Taxol）和抗菌药物来法莫林（Lefamulin）等。由于较大的跨环张力以及构象的不稳定性，中环体系的高效构建（图1），一直是合成化学长期以来的难题与挑战。
科研团队在前期研究的基础上，提出了苯并环丁烯酮作为4σ组分，共轭二烯烃作为4π组分的成环思路，突破原有的共轭二烯烃自身二聚的[4+4]范式。研究发现N-甲酰基糖精（N-formylsaccharin）对于控制一氧化碳的脱除和保留发挥重要作用。通过rhodacyclopentenone活性中间体，实现了可调控的Type I型 [4σ + 4π] 和 [4σ + 4π - 1]发散式环加成反应开发。以中等到优异的产率完成了一系列5-6-7和5-6-8稠环并环产物的合成。团队与山东大学陆刚教授合作，对反应机理进行了密度泛函理论（DFT）计算，经动力学监测和13C同位素标记实验提出了合理的反应机理。此外，5-6-7并环产物2v表现出与核受体LXRβ的高度选择性结合能力（其选择性LXRβ/α = 4 : 1），达到目前已报道的最优选择性（KD = 0.64 μM，图2）。长期以来，LXR被作为胆固醇代谢调节的关键感受器和潜在治疗靶点，未有任何药物上市。本研究团队发现的新型小分子配体，为开发靶向核受体LXR的原创药物提供了重要化学空间和物质基础。
图2. SPR实验与分子对接模拟
本文的第一完成单位是中国海洋大学，共同通讯作者徐涛教授是我校“筑峰”三层次教授。文章共同第一作者是医药学院博士生姜铖和申淑娜以及山东大学胡凌飞博士。山东大学陆刚教授作为共同通讯作者进行了DFT计算的研究。该工作得到了国家自然科学优秀青年基金、山东省杰出青年基金和学校杰青培育计划等经费的大力支持。
文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202405838
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