近日，中国海洋大学医药学院江余祺-李晓杨课题组在国际药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》杂志发表题为“Design, synthesis and anti-cancer evaluation of novel cyclic phosphate prodrug of gemcitabine”的研究成果。
核苷类药物是抗肿瘤和抗病毒领域非常重要的一类药物，在临床中被广泛应用。吉西他滨是二氟核苷类细胞周期特异性的抗代谢类抗肿瘤药物，在临床上用于胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等的治疗。在吉西他滨的长期临床应用中发现了许多不足之处如血浆半衰期短、无法口服给药、副作用大及严重耐药现象等。因此，针对吉西他滨的不足，研究人员设计开发了大量的吉西他滨前药，NUC-1031是使用Protide技术开发的吉西他滨前药，目前进入临床 II/III期，然而NUC-1031在转移性胰腺癌的III期临床因未表现出优于吉西他滨的疗效而终止，因此继续开发活性更好的吉西他滨前药具有重要临床价值。
为了得到活性更好的吉西他滨前药，研究团队设计合成了吉西他滨的Protide前药和环磷酸酯前药。代表性环磷酸酯前药18c对多种肿瘤细胞的增殖抑制IC50达到3.6−19.2 nM，显著优于NUC-1031。随后，利用31P-NMR技术系统研究了18c在人血浆中的代谢途径和代谢产物，并在比格犬中验证了18c在体内的代谢途径。手性药物的研究是药物开发的难点，研究团队进一步的拆分了18c的磷手性异构体，并测定发现两个异构体18c-Rp和18c-Sp活性相当。体内动物实验表明18c能够有效的抑制人前列腺癌细胞22Rv1和人胰腺癌细胞BxPC-3移植瘤的生长（图1）。以上研究成果为去势抵抗前列腺癌和胰腺癌治疗药物的研发，提供了极具开发潜力的先导化合物。
图1. 核苷类药物的前药设计思路与抗肿瘤药效评价
中国海洋大学医药学院为本论文的第一完成单位，江余祺副教授、李晓杨副教授为通讯作者，医药学院博士生张良为第一作者，何增国教授、徐文方教授、戚康靖、许杰等为共同作者。相关工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金、中央高校基本科研业务费、山东省重点研发计划等项目的资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00006
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