2020年6月12日，中国海洋大学医药学院杨金波教授团队在国际顶级学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）在线发表了题为“Loss of ZIP facilitates JAK2-STAT3 activation in tamoxifen-resistant breast cancer”的最新研究成果。
乳腺癌是威胁女性健康的一大杀手。目前，临床上主要使用雌激素类似物对雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌进行有效治疗。然而，在使用一段时间后，大多数病人会对这一类药物产生耐药性。对于雌激素治疗耐药性机理的探索是基础医学和临床医学研究的一大热点。
杨金波教授团队利用基于慢病毒载体（Lentiviral）的插入突变筛选系统VBIM（Validation-based insertional mutagenesis）发现，组蛋白去乙酰化酶ZIP可以通过对基因组的特异位点行使修饰功能来抑制JAK2的表达和活性，进而调控STAT3蛋白的磷酸化水平。ZIP蛋白的缺失会导致雌激素受体的表达以及活性下降。这些调控作用与乳腺癌细胞、荷瘤小鼠以及乳腺癌病人对雌激素类似物药物Tamoxifen的敏感性相关。JAK2特异性抑制剂与Tamoxifen联用，能够有效地提高乳腺癌对于雌激素类似物治疗的响应程度。以上发现为乳腺癌耐药机理基础研究提供了新的依据，填补了JAK2抑制剂与雌激素治疗联合用药方面的空白，也为组蛋白修饰抑制剂在乳腺肿瘤治疗中的应用奠定了基础。
A-E．利用VBIM系统筛选发现乳腺癌细胞他莫昔芬耐药相关的Zip基因；F-L. 高表达全长Zip基因，可以解除乳腺癌细胞的他莫昔芬耐药，而高表达Zip截断体dZip，可以增强乳腺癌细胞的他莫昔芬耐药；M-P. Zip介导的乳腺癌细胞他莫昔芬耐药的功能与其调控STAT3磷酸化的水平有关。
论文第一作者朱宁是杨金波教授的博士生和课题组研究助理，文章通讯作者为中国海洋大学杨金波教授，共同通讯作者是美国克利夫兰医学中心项目科学家王宇昕博士以及美国克利夫兰医学中心莱纳研究所前任所长、杰出科学家George R. Stark院士。论文中所涉及的实验操作及数据分析均由杨金波教授团队独立完成。王宇昕博士与Stark教授在项目立项、实验设计及论文修改中做出了重要贡献。本研究由国家自然科学基金面上项目、科技部国际合作重点项目以及中国海洋大学“筑峰”人才基金等项目共同资助完成。兰州大学、中国农业科学院兰州兽研所、美国贝勒医学院、圣安东尼奥医学科学中心、甘肃省医学科学院等作为联合研究单位参与了此项工作。
原文：Loss of ZIP facilitates JAK2-STAT3 activation in tamoxifen-resistant breast cancer, Ning Zhu, Jing Zhang，et al.，PNAS first published June 12, 2020.
https://doi.org/10.1073/pnas.1910278117
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