抗脑缺血海洋新药D-聚甘酯(未上市)

发布者:张栋发布时间:2018-05-15浏览次数:241

脑血管意外是一种常见疾病、多发病,具有高死亡率和高致残率的特点,根据世界卫生组织的一项调查,脑血管意外引起的死亡率占57个国家死亡总人数的11.3%,仅次于癌症和心肌梗塞。脑缺血是脑血管病的最主要的病种,在我国死亡率占第一位或第二位,严重危害人类健康,对国民经济发展同样构成威胁。因此寻找新的能够有效防治脑血管意外的药物是当前医药界研究的一个重要课题。

经研究发现,硫酸多糖类药物都具有明显的抗凝、阻止白细胞粘附、抑制血小板聚集、清除自由基、消除炎症、调节免疫等作用,动物实验表明该类药物对缺血性脑损伤也具有保护作用。

D-聚甘酯是褐藻酸经降解、分级、纯化、化学修饰而制得的一种低分子量的硫酸多糖类化合物,是由中国海洋大学海洋药物与食品研究所研制的具有自主知识产权国家Ⅰ类海洋候选药物(专利号ZL93100608.2),主要用于治疗缺血性急性脑梗塞,分为片剂和注射剂两种剂型。目前,已完成了该药的Ⅰ期临床研究,并获得了该药片剂、注射液的Ⅱ期临床研究批件(批件号:2000XL-0195)。临床前研究表明,该药通过多种途径来抑制血栓的形成,是治疗急性脑梗塞优秀的候选药物。Ⅰ期临床研究表明,在临床剂量范围内是安全的;并探明了它的临床药代有关规律,现将主要研究结论介绍如下:

  

 一、与治疗作用有关的药效学研究结果证明:

D-聚甘酯能明显缩小脑栓塞24h的梗塞范围,减少脑含水量,改善行为障碍,使脑组织缺血病变减轻,对大鼠局灶性脑缺血和全脑缺血均有明显治疗作用。进一步研究发现,其作用机制与抑制神经细胞内[Ca2+]i的增加及脑缺血再灌注后脑组织中TXB26- keto-PGF1α的产生、增加PGI2/TXA2的比例和降低脑缺血再灌注所致的ICAM-1 mRNA 表达的增加有关。

D-聚甘酯静脉注射和口服均可抑制胶原和花生四烯酸诱导的大鼠血小板聚集,抑制血小板粘附,延长出血时间;对动脉血栓和静脉血栓的形成均有明显抑制作用;并能延迟激光致小鼠肠系膜微血栓出现时间及降低花生四烯酸致小鼠肺栓塞的死亡率。

D-聚甘酯静脉注射和口服对大鼠静脉血栓及家兔体外血栓的形成均有明显抑制作用,并可延长家兔血浆TTCTAPTTRTPT,显著降低大鼠血浆纤维蛋白原含量及Ⅱ、Ⅱa活性。

总之,研究证明,D-聚甘酯对大鼠脑缺血具有明显的保护作用,其作用机制可能与其作用机制可能与抑制血小板聚集、降低缺血脑组织中钙离子浓度、增加PGI2/TXA2的比例及降低ICAM-1有关。

  

二、毒理学实验研究证明:

1D-聚甘酯对小鼠的急性毒性

D-聚甘酯静注给药的LD5095%可信限为2.76(2.50

3.04) g/kg,腹腔注射给药的LD5095%可信限为5.57(4.67

6.85) g/kg,口服给药的LD5095%可信限为25.55(23.19

28.15) g/kg

2D-聚甘酯的长期毒性试验

1D-聚甘酯静脉注射给药45天或口服给药六个月,在试验用剂量为临床拟用量25-30倍的情况,受试动物(Beagle犬)没有发现有临床意义的毒性反应。

2)给大鼠连续ip 2个月或给大鼠连续ig 6个月,试验结果证明,D-聚甘酯在临床拟用量30-40倍的剂量下,受试大白鼠无明显的毒性反应。。

3D-聚甘酯致突变试验研究

应用微生物回复突变试验、哺乳动物体外培养CHL细胞染色体畸变试验和啮齿类动物微核试验,对D-聚甘酯的诱变性进行了评价,结果表明D-聚甘酯无致突变效应。

4D-聚甘酯生殖毒性试验研究

研究了D-聚甘酯对小鼠一般生殖毒性(1段)、致畸胎试验(2段)和围产期(3段)三段生殖毒性的试验。结果发现口服D-聚甘酯1040320 mg/kg,小鼠受孕能力、仔代的发育、胚胎毒、致畸胎性和对仔代出生后生长发育均无不良影响。

毒理学研究结果表明D-聚甘酯毒性较低,无明显的致畸胎、致突变作用。

三、Ⅰ期临床研究证明:

20名健康志愿者分组进行连续多次静脉滴注D-聚甘酯注射液耐受性试验中,进行了50mg//日、连续7日给药和100mg//日、连续7日给药两个临床给药方案的安全、耐受性研究,结果表明该药比较安全,耐受性较好。

健康受试者连续静脉滴注D-聚甘酯注射液100mg后血药浓度-时间曲线符合二房室模型,首次给药与第七日末次给药主要药代动力学参数均无显著性差异,体内无蓄积。

  

该药的临床前研究得到国家“九五”科技攻关计划的支持(1996-2000,项目编号:96-C02-04-01一期临床研究得到了国家“十五”海洋“863计划的连续支持(2001-2003,项目编号:2001AA6240602003-2005,项目编号:2003AA624060),正在进行的二期临床研究得到了国家“十一五”海洋“863计划的支持(2006-2010,项目编号:2006AA090402)。

本品具有疗效确切,口服易吸收,低毒,成本低等特点,有广阔的市场前景。为推动临床研究的快速展开,该药该药寻求企业合作伙伴。热切期望与您一起合作研究开发!