抗老年性痴呆海洋新药971(未上市)

发布者:张栋发布时间:2018-05-15浏览次数:4805

老年性痴呆(Alzheimers disease,以下简称AD)是一种神经系统退行性疾病,发病原因尚不十分清楚,其典型病理特征是中枢胆碱能神经元的大量死亡及丢失,伴有老年斑、神经纤维缠结的形成。临床以进行性记忆丧失、直到最后失去生活能力为特征,给家庭和社会带来沉重的负担。随着社会人口的的老龄化,其发病率有逐年升高的趋势。据统计2004年我国人口将达15亿,60岁以上人群占总人口的10%以上,而老年性痴呆患者又占60岁以上人口的10%左右。最新完成的一项大规模调查显示,我国目前已有约700万老年性痴呆患者,且每年仍以数十万新患者的速度迅猛递增,AD已成为一个严重的社会和医疗卫生问题。目前AD的临床治疗药物主要为影响胆碱能系统药物如胆碱酯酶抑制剂和以维生素E为代表的抗氧化剂。他克林(Tacrine)是1993FDA批准的用于治疗老年痴呆症的第一个药物,但由于其肝脏毒性作用,已被FDA禁用;埃斯能(Exelon)是FDA批准的第三个胆碱酯酶抑制剂,国内已投入临床使用。但这一类药物,多存在疗效不确切或毒副作用大、口服吸收差的缺点,不能有效防止AD的迅速发展。正处于临床研究中的具有防治AD作用的降脂药、抗炎药、激素类物质及其他抗氧化剂,则由于特异性不强或不易透过血脑屏障而预测不到良好的应用前景。因此开发特效、低毒、易透过血脑屏障的老年性痴呆防治药物是目前医药界共同关注的热点课题。

971是具有我国自主知识产权的新型抗老年性痴呆海洋新药,是依据糖类物质与Aβ相互作用构效关系,以昆布为基础原料,通过理性药物设计、借助特定酶解修饰手段,经过大量活性筛选而得到的药效确切、具有特定分子骨架的、拮抗Aβ形成的海洋酸性寡糖化合物。

研究显示,971能明显改善Aβ脑内注射、D-半乳糖皮下注射以及东莨宕碱腹腔注射所致记忆功能障碍动物的学习与记忆功能障碍,其作用机制是通过与Aβ蛋白分子上的肝素结合位点结合,阻断Aβ分子折叠,干扰Aβ纤丝聚集,从而抑制老年痴呆的发生发展来实现的,并能拮抗Aβ所致的神经毒性和氧化自由基损伤,与阳性药哈伯因相比,其突出的药效特点是显效快、作用强、持续时间长等。目前该药已基本完成所有临床前研究内容,即将申请临床研究。

一、与治疗作用有关的主要药效学实验结果

采用三种动物研究了971学习记忆增强作用,结果发现:

1Aβ脑内注射可明显损伤小鼠记忆功能,971可明显缩短Aβ所致记忆障碍小鼠Morris水迷宫的潜伏期,延长其在原平台所在象限的游泳时间,改善其学习记忆功能,明显升高脑内CHATSODGSH-PXATPase等酶的活性;

2D-半乳糖皮下注射,可明显损伤小鼠记忆功能,971可明显缩短D-半乳糖所致记忆障碍小鼠Morris水迷宫、方形迷宫的潜伏期,延长其在原平台所在象限的游泳时间,改善其学习记忆功能,明显升高脑内CHATSODGSH-PXATPase等酶的活性;

3.大鼠腹腔注射东莨菪碱0.75mg/kg可造成明显的记忆障碍,971连续给大鼠灌胃30天后,可明显缩短东莨菪碱所致记忆障碍大鼠Morris水迷宫的潜伏期和游泳路程,延长其在原平台所在象限的游泳时间,改善其学习记忆功能,明显升高脑内SODGSH-PXATPase等酶的活性。

4.作用机理研究发现,971可能通过与Aβ结合,抑制Aβ纤丝形成,拮抗Aβ毒性而发挥记忆增强的作用;并且具有明显的抗氧化作用;同时971也可通过影响记忆相关基因、蛋白的表达而发挥作用。

药效学研究结果表明971对学习记忆具有一定的增强作用,且作用机制独特。

二、急性毒性试验

选用Wistar大鼠和昆明种小鼠为实验动物,口服或腹腔给予971,观察了971的急性毒性反应,计算了971的半数致死量(LD50)或最大耐受量。结果表明:小鼠口服、腹腔单次给予971出现的毒性症状基本一致,服用后10-15分钟动物稍显兴奋,主要表现为触动敏感、跳跃。服用后15-20分钟逐渐转为抑制状态,主要表现为静卧、闭眼、呼吸抑制、步态不稳、口尾发紫等。毒性反应发生的动物数及严重程度与服用剂量呈正相关。小鼠口服最早死亡出现在服用后2小时,腹腔服用最早死亡出现在服用后1小时,两种途径服用大部分动物死亡在服用后4小时之内,所有死亡均发生在18小时以内。死亡动物剖检可见小鼠十二指肠、空肠出血。用Bliss法计算LD50值,小鼠口服给予971 LD50值为21.1g/kg,小鼠腹腔给予971 LD50值为6.1g/kg。大鼠口服给予971 16g/kg,在服用后90分钟可见动物活动减少,部分(6/20)动物出现伏卧症状,服用后24小时完全恢复正常活动。所有大鼠在14天的观察期内未出现死亡,动物体重增长也未受到明显影响,大鼠口服LD50大于16g/kg

三、长期毒性试验

1.口服对大鼠的长期毒性试验

大鼠口服971 1204801920mg/kg,连续服用180天,观察是否对动物产生蓄积毒性反应及其严重程度,提供毒性反应的靶器官及其损害的程度和可逆性,确定无毒性反应剂量。实验结果表明,三个剂量组大鼠与对照组比较精神、行为、活动、体重及饮食等均无异常变化。血液学检查,4801920mg/kg剂量组动物的血红蛋白含量明显降低。血清生化检查,三个剂量组动物各项血清生化学指标与对照组比较无异常变化。解剖学检查,4801920mg/kg剂量组大鼠肝、脾、肾、甲状腺系数较对照组明显升高;病理组织学检查,各组大鼠主要脏器皆无药物相关性病变。停药恢复30天,各剂量组各项指标与对照组比较均恢复正常。120mg/kg剂量组大鼠口服180天,各项检查指标与对照组比较均无异常变化,因此大鼠的安全剂量为120mg/kg

2.口服对比格狗的长期毒性试验

比格狗连续口服971 270天,服用后25960mg/kg剂量组动物各只动物出现进食速度减慢、进食减少等现象,但继续服用10天后,各动物逐渐恢复正常,饮食异常现象消失;服用后25960mg/kg剂量组各只动物出现便软,稀便等现象,随着服用时间的增加大便异常现象逐渐消失;服用后30240mg/kg剂量组有1只或2只动物出现便软,稀便等现象,随着服用时间的增加大便异常现象也逐渐消失;服用后6075960mg/kg剂量组体重低于对照组,随服用时间的增加体重逐步恢复正常;在服用45天时240mg/kg剂量、960mg/kg剂量组都出现大便隐血阳性,随着服用时间的增加隐血阳性也逐渐消失。血液学检查960mg/kg剂量组在服用90270天时PLT(血小板计数)增高,在服用90180天时WPV(血小板平均体积)降低;血液生化检查960mg/kg剂量组在服用90天时谷草转氨酶(AST)明显降低,其它指标未见影响。60mg/kg剂量组动物,在服用期间对动物的精神、活动、肛温、体重、尿液等并未产生影响;血液学检查、血液生化检查、心电图检查与对照组比较均未见明显变化。

四、致突变实验研究

微核实验:昆明种小鼠口服0.753.012.0g/kg,微核率未见明显变化,微核实验阴性。

Ames 试验:药物浓度11010010005000ug/皿,结果致突变阴性。

五、生殖毒性试验研究

致畸敏感期毒性试验,大鼠口服1204801920mg/kg,试验未全部完成,初步结果未发现胚胎毒性,未发现外观畸形和变异。

六、研究进展

该药已完成临床前的所有药学和生物学研究,拟于2004年底完成新药临床申报工作。

七、专利情况

该药已申请实施国家发明专利,申请号:01127533.22004年有望获得专利授权。

八、项目支持

该药的临床前研究得到国家“863计划的连续滚动支持(2001-2003,项目编号:2001AA6241402003-2005,项目编号:2003AA624140)。

九、预期经济效益

老年性痴呆是一种继肿瘤、艾滋病和心脑血管疾病之后的又一严重危害人类健康的疑难病症,给家庭和社会带来沉重的负担,是一个严峻的社会问题。目前老年性痴呆缺乏有效的治疗药物。基于以上情况,世界各国专家都在进行研究,以求阐明老年性痴呆的病因和研究开发治疗老年性痴呆的有效药物。Pharmaprojects杂志对按治疗类别列出正在开发研究的化合物数量进行排序:1994年神经保护药从1993年的第12位增至第7位,记忆增强药从1993年的第11位升至9位,显示此类药物的强劲的发展势头。据Frost&Sullivan市场研究公司的研究报告,美国精神病处方药物销售额将由1994年的43.7亿美元增加到2000年的93.4亿美元,AD治疗进展将使这类药物的市场份额由4%增至19%;欧洲AD和痴呆症治疗产品市场的规模由1994年的7.2亿美元,估计到2001年达到9.09亿美元。最新统计表明,美国每年每位老年性痴呆患者需花去护理药费1.5万美元。

我国目前估计至少有645万痴呆病人,其中主要是老年性痴呆,占60-70%以上,每年死于此病的已超过10万人,且每年将以数十万新病人的速度迅猛递增。中国虽然这方面的没有详尽报道,但据不完全统计每年由于治疗老年性痴呆的药物花费是200亿人民币。

971是具有我国自主知识产权的新型抗老年性痴呆的海洋新药,该药研究如获成功,预计与同类治疗药物相比,无论在疗效上,还是在价格上都有其强大的竞争力。

根据实验室实验条件估算,其成本每粒胶囊(50mg/粒)为1.0/,销售价为5.0/,1吨原料药可生产2000万粒,产值为1亿元,成本为2000万元,增值为8000万元;若年产量为10吨原料药,则年产值为10亿元,增值为8亿元。

因此,高效特异、低毒、价廉的抗AD新药的市场不仅在中国,而且在国际上都将具有相当的竞争力和广阔的市场应用前景。