抗动脉粥样硬化海洋新药几丁糖酯(916)(未上市)

发布者:张栋发布时间:2018-05-15浏览次数:178

心脑血管疾病的发病率和死亡率很高,是危害人体健康和生命的严重病症,其病理学基础是动脉粥样硬化(下称动粥)。因此研究抗动粥药防治缺血性心脑血管病日益受到人们的重视。近年来对动粥的病因学、病理学和流行病学的研究表明动粥是受多种因素影响的病理过程,如脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、糖尿病、氧自由基、血小板功能亢进、内皮损伤、平滑肌增生、血脂沉积、血管壁斑块形成等。凡能对抗这些因素的药物都可能有抗动粥的效应。现有防治动粥的药物中往往通过对某一病理因素的抑制来达到防治效果,如调脂药、抗血小板聚集药、清除自由基或钙通道阻滞性药物,副作用多,因此寻找一种具有多环节、多途径抗动粥效果、安全低毒、疗效显著、药源丰富、价格便宜的抗动粥新药是人们当前迫切解决的任务之一。

海洋新药几丁糖酯是以几十年肝素构效关系研究的成果为理论依据,以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基础原料经提取、降解和化学改性使其成为一种多糖类化合物。现已完成所有临床前实验研究工作,目前正在进行临床研究。几丁糖酯临床前的生物学研究结果总结如下

一、几丁糖酯的药效学研究

  观察了几丁糖酯对鹌鹑及家兔实验性动脉粥样硬化的作用,结果发现,几丁糖酯12.5 - 200 mgkg能够显著防止由高脂饮食所诱发的血脂紊乱,降低血清甘油三酯(TC)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)及其亚组分Ⅱ(HDL2C),减少过氧化脂质(LPO)代谢产物丙二醛(MDA)生成,从而减少动脉粥样斑块的生成,能延缓和阻止动脉粥样硬化的发生和发展。并能明显抑制高脂饲料诱发的大鼠血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的升高,显著降低高脂血症大鼠血清过氧化脂质的含量。表明几丁糖酯具有一定的调血脂、抗氧化及防止动脉粥样硬化形成的作用。体外研究发现,几丁糖酯0.01 - 100 ug/mlbFGFIL-1诱发的平滑肌细胞的增殖具有明显抑制作用,并可保护氧自由基导致的内皮细胞的损伤。研究结果显示,几丁糖酯具有明显的预防动物实验性动脉粥样硬化的作用。

        二、几丁糖酯一般药理学研究

  观察了几丁糖酯对杂种家犬和昆明种小鼠神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响,结果表明几丁糖酯5 - 20/㎏口服对家犬无明显兴奋或抑制作用,对其一般行为亦无影响,动物的呼吸频率和呼吸深度也无明显改变。几丁糖酯10 - 100/㎏对小鼠自由活动无明显影响,但家犬服用几丁糖酯10 - 20/1小时后血压轻度下降并可持续4小时以上,血压下降的同时心率无明显变化。表明几丁糖酯在治疗剂量下对动物的神经系统、心血管系统和呼吸系统及一般行为无明显影响。          三、几丁糖酯的毒理学研究

(一)急性毒性研究

  观察了几丁糖酯对小鼠的急性毒性,结果发现,几丁糖酯口服的最大耐受量为10 g/kg,几丁糖酯静注对小鼠的LD502648.75 mg/kg95%可信限为2648.75±16.79mg/kg

(二)长期毒性研究

       1.对家犬的长期毒性

  观察了几丁糖酯连续3个月给药的家犬长期毒性,结果表明:几丁糖酯60600mg/kg/d,连续3个月给予家犬,未见明显中毒症状,用药剂量分别为临床用药量的10倍和6倍,表明几丁糖酯长期用药是安全的。

2.对大鼠的长期毒性

观察了几丁糖酯连续3个月给大鼠灌胃所产生的毒性,表明几丁糖酯以900mg/kg(为人临床拟用量的90倍)长期服用,对大鼠肾脏有一定损伤,可造成尿中蛋白含量增加,肾近曲小管出现轻度病理性改变。停药2周后,此毒性反应可基本消失;16430mg/kg剂量则无此毒性反应。各组大鼠其它各项检验指标均未见明显异常,表明几丁糖酯在临床拟用药剂量范围内是安全的。

(三)特殊毒性研究

经研究发现,几丁糖酯无明显的致畸胎和致突变的毒副作用。

生物学研究表明,几丁糖酯具有明显的调血脂、抗氧化及防止动物实验性动脉粥样硬化形成的作用,且毒副作用低,为一作用于多环节的新型理想的抗动粥海洋药物。

四、研究进展

该药经国家药品监督管理局批准于20018月获得临床研究批件。目前,已经完成了Ⅰ期临床耐受性和安全性研究,Ⅱ期临床预试验即将完成。在进行临床研究的同时完成了产业化研究,形成了年产10吨原料药的生产能力。

五、专利情况

该药已获授权国家发明专利,专利号:ZL00129362.1

六、项目支持

本项目的研究一直得到国家“863计划的支持,临床前研究得到九五海洋“863计划的支持(1997-2000,项目编号:819-07-03),现临床研究得到十五海洋“863计划的支持(2002-2005,项目编号:2002AA624020)。

七、预期经济效益

几丁糖酯原料易得,成本低廉,根据几丁糖酯的制备成本和应用前景可进行如下预测:

  根据目前研究估算,如以胶囊剂计算,其成本每粒(50mg/粒)为0.10元,1吨原料药可生产2000万粒,若销售价(出厂价)0.60/粒,则产值为2000万粒×0.60/=1200万元/吨,增值为2000万粒×(0.60-0.1/)=1000万元/吨,如年产10吨,产值为1200万×10=1.2(亿元),年新增产值为1000×10=1.0亿。