血栓栓塞是心血管疾病死亡的主要原因。传统抗栓药物（如抗血小板药和抗凝药）虽能在抑制血栓形成，但其共性瓶颈在于显著地增加出血风险。近年研究表明，活化的血小板能够诱导中性粒细胞释放胞外诱捕网（NETs），而NETs进一步促进凝血和血管闭塞。这一“血小板-NET”互作回路构成了免疫血栓（immunothrombosis）的核心驱动环节，也是传统抗栓药物无法覆盖的病理维度。如何有效抑制血栓形成与NETs的同时不损害正常止血功能，是抗血栓药物研发的难点和痛点。
近日，中国海洋大学医药学院江涛教授与申传斌教授团队在该领域取得原创性突破。相关成果以“Targeting the MNK1-MYH9 Axis Blocks YAP1 Recruitment to Prevent Thrombosis and Platelet Activation-Induced NETosis”（靶向MNK1-MYH9轴阻断YAP1招募以预防血栓形成及血小板诱导的NETosis）为题，于2026年8月3日在线发表于国际知名期刊《Molecular Therapy》（IF=11.4，中科院1区TOP，Cell出版社合作期刊）。该研究首次阐明了“MNK1-MYH9-YAP1”调控轴是血小板激活与免疫血栓形成的关键分子开关，并基于此提出了从传统单一“激酶抑制”到“蛋白-蛋白相互作用（PPI）稳定化”的药物开发策略。
团队通过免疫共沉淀联合质谱（IP-MS）分析及分子机制研究发现，MNK1（MAPK Interacting Serine/Threonine Kinase 1）通过其C端RLARRRA基序与MYH9头部结构域相互作用，在静息血小板中竞争性阻断YAP1与MYH9的结合。当血小板受到激动剂刺激时，MNK1从MYH9上解离，YAP1随即被招募至MYH9，驱动细胞骨架收缩和α颗粒释放，进而通过P-选择素暴露介导血小板依赖性的NETosis。值得注意的是，MNK1的这一功能完全独立于其经典激酶活性，点突变其催化关键位点（Thr250、Thr255、Thr385）并不影响MNK1-MYH9结合（图1）。这一发现颠覆了MNK1仅作为“翻译调控激酶”的传统认知，揭示了其在细胞骨架动态调控中的关键新功能。
图1：靶向MNK1-MYH9轴阻断YAP1招募以预防血栓形成及血小板诱导的NETosis
以该调控轴和非激酶依赖性机制的发现为突破口，团队发展了基于PPI调控的药物开发策略：通过设计多肽R13作为竞争性抑制剂直接阻断YAP1-MYH9结合；发掘并改造了小分子海洋活性化合物MD2，其通过诱导MNK1构象稳定化“锁定”内源性MNK1-MYH9复合体，阻止激动剂诱导的解离。值得注意的是，MD2兼具MNK1/2激酶抑制与PPI稳定化双重属性，但经典选择性MNK激酶抑制剂CGP 57380无法有效抑制血小板聚集，证实MD2的抗栓效应由其PPI稳定化活性介导。在动物实验中，MD2显著降低血栓负荷，并减轻LPS诱导的脓毒症微血管血栓与中性粒细胞浸润，同时不会显著延长出血时间或增加失血量，与阿司匹林和依诺肝素形成鲜明对比。该研究将抗血栓治疗策略从传统的“激酶抑制”推向“PPI稳定化调控”的全新模式，为靶向MNK的心脑血管疾病创新药物的临床前研究奠定了基础。
中国海洋大学医药学院博士研究生刘康、硕士研究生方馨可、硕士研究生盛婧君与博士研究生王智明为该论文共同第一作者，江涛教授和申传斌教授为该论文的通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、泰山学者人才工程、山东省优青（海外）、中国海洋大学青年英才工程、青岛海洋科技中心等项目资助。
原文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(26)00678-7
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