肿瘤转移是导致90%癌症患者死亡的主要原因。上皮-间充质转化（EMT）作为肿瘤转移的关键起始环节，已成为肿瘤转移治疗的关键靶点。最新研究表明，肿瘤胞内细菌是驱动EMT过程和促进肿瘤转移发生的关键因素。
近期，赵峡教授和蒋天泽副教授团队基于“自噬清除胞内细菌”抑制肿瘤转移的策略，构建了一种氧化还原响应型的载药胶束（HSO-OMDs）。该胶束通过增强自噬清除胞内细菌和阻断EMT，有效抑制了肿瘤转移。相关成果以“Autophagy-Enhanced Nanoplatforms Eliminate Intracellular Bacteria and Block Bacteria-Driven Epithelial-Mesenchymal Transition for Tumor Metastasis Inhibition”为题，2026年5月20日在线发表于国际知名期刊《ACS Nano》（IF=16.1，1区TOP期刊）。
该研究通过将二甲双胍衍生物与二十二碳六烯酸自组装制备得到胶束（OMDs），并将奥沙利铂通过具有氧化还原响应性的硫醚键与透明质酸偶联获得聚合物（HSO），再通过静电相互作用将HSO修饰到OMDs表面构建了载药胶束（HSO-OMDs）（图1A）。HSO-OMDs能通过透明质酸介导的CD44主动靶向作用定位肿瘤组织，增强自噬以有效清除细胞内细菌，并阻断肿瘤细胞的EMT过程抑制肿瘤转移（图1B）。
图1：HSO-OMDs抑制细胞内细菌驱动的肿瘤转移示意图。（A）HSO-OMDs的制备；（B）HSO-OMDs通过增强肿瘤细胞自噬清除细胞内细菌，从而抑制EMT和转移。
该团队研究发现，HSO-OMDs可以通过促进自噬体生成（图2C, D, F, G, I）和促进自噬体与溶酶体融合（图2E, H），提高溶酶体酸化水平（图2J, K）从而增强细胞自噬。此外，透射电镜结果显示细菌可以与自噬体发生明显共定位（图2B），体内外细菌平板涂布和荧光原位杂交等实验证明，HSO-OMDs增强自噬后可有效清除胞内细菌。
图2：HSO-OMDs增强自噬水平。（A）含或不含3-MA条件下对CT26细胞的细胞毒性。（B）透射电子显微镜分析中细菌与自噬体的共定位。比例尺：500 nm。蓝色箭头指示F. nucleatum（杆状，胞浆内含电子致密颗粒），红色虚线圈出的为自噬体（典型的双层膜囊泡，内含细菌、细胞器及部分胞浆）。（C）通过MDC染色检测到的自噬体荧光。（D）通过Western blot分析CT26细胞中LC3的表达，以及（E）p62的表达。（F）Western blot实验中LC3表达的半定量分析。（G）肿瘤组织切片中自噬生物标志物LC3的表达。比例尺：40 μm。（H）Western blot实验中p62表达的半定量分析。（I）肿瘤组织切片中LC3免疫荧光染色的半定量分析。（J）溶酶体酸化程度的半定量分析。（K）溶酶体酸化的荧光图像。比例尺：50 μm。
该团队通过构建胞内细菌感染的原位乳腺癌小鼠模型（图3A），验证了HSO-OMDs可有效抑制乳腺癌肺转移和清除胞内细菌（图3E-H），同时可有效抑制原位肿瘤生长且具有良好的生物安全性（图3B-D, I）。这些结果表明，HSO-OMDs通过增强自噬清除胞内细菌有效抑制了肿瘤的转移。
图3：HSO-OMDs的体内治疗效果。（A）在原位乳腺肿瘤小鼠模型中抑制肿瘤生长和转移的示意图。（B）21天内不同治疗组的肿瘤体积变化。（C）第21天不同治疗组的肿瘤体积。（D）第21天接受不同治疗后肿瘤小鼠的肿瘤负荷。（E）肺组织切片的代表性H&E染色图。黑色箭头指示转移性结节。比例尺：2 mm。（F）用于观察转移结节中F. nucleatum的代表性FISH染色图。白箭头代表转移结节中的细菌。比例尺：2 mm。（G）肺组织切片中转移结节数量的定量分析。（H）肺部FISH染色的平均荧光强度。（I）21天治疗过程中小鼠体重的变化。（−）表示未感染细菌的小鼠
中国海洋大学医药学院2023级硕士研究生刁启杰为该论文第一作者，蒋天泽副教授和赵峡教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.6c00894
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