近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室王杨课题组在四氢-β-咔啉不对称催化合成及其全合成应用领域取得重要进展，首次发展了3,4-二氢-β-咔啉氧化物参与的不对称催化反应，得到了三类高立体选择性的四氢-β-咔啉衍生物，完成了以海洋天然产物Arborescidine家族为代表的多个天然产物家族共计40例四氢-β-咔啉吲哚生物碱的集群式不对称合成，其中有7个天然产物是首次全合成。国际知名学术期刊Nature Communications（《自然·通讯》）以“Catalytic enantioselective nitrone cycloadditions enabling collective syntheses of indole alkaloids”（《硝酮参与的对映选择性环化反应用于吲哚生物碱的集群式合成》）为题在线报道了该成果。
四氢-β-咔啉 (Tetrahydro-β-carboline, THβC) 是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中（图1）。该类结构具有显著的生理活性，其中一些化合物被作为药物使用，如利血平 (Reserpine)、育亨宾 (Yohimbine)和他达拉非（Tadalafil）等（图1）。THβC独特的结构和显著的活性已经吸引了众多研究者的目光，特别是在不对称催化合成领域。3,4-二氢-β-咔啉氧化物作为一类含有咔啉结构的硝酮，在合成手性四氢-β-咔啉衍生物方面具有很大潜力。但是目前3,4-二氢-β-咔啉氧化物参与的不对称催化反应还未被报道过。
图1. 含四氢-β-咔啉结构的天然产物和药物分子
王杨课题组一直致力于含氮杂环的新型不对称催化合成方法研究及其导向的药物化学和天然产物合成。团队以3,4-二氢-β-咔啉氧化物为底物，首次研究了3,4-二氢-β-咔啉氧化物的不对称催化反应，发展了在手性磷酸催化下与烯醚的不对称1,3-偶极环加成反应，以优异的产率得到了三类四氢-β-咔啉并异噁唑衍生物（含有两个手性中心、含有连续三个手性中心和含有季碳手性中心），并具有优异的对映选择性和非对映选择性。产物中N−O键便于进行衍生化，研究人员发展了两种N−O键切断方法，包括卤代烷/DABCO条件切断N−O键合成β-氨基酯和SmI2/MeOH条件切断N−O键得到β-氨基醇。以两种N−O键切断方法为关键反应，完成了以海洋天然产物Arborescidine家族为代表的几大天然产物家族40个THβC吲哚生物碱的集群式不对称合成，其中有7个天然产物是首次全合成（图2）。值得注意的是，天然产物Arborescidine B和Arborescidine C是从海洋被囊动物Pseudodistoma Arborescens中分离得到的，具有抗肿瘤活性。Eburnane家族生物碱广泛分布于夹竹桃科的植物体内，在分离过程中经常发现该家族天然产物具有生源合成的对映发散性，即两种对映异构体均存在于植物体中。通过使用不同构型的手性磷酸作为催化剂，王杨课题组也实现了Eburnane家族生物碱的对映发散性全合成。团队与浙江工业大学的杨云芳教授团队合作，对反应机理进行了密度泛函理论（DFT）计算，发现手性磷酸催化剂对于反应的选择性起到了至关重要的作用。
图2. 3,4-二氢-β-咔啉氧化物参与的不对称催化反应
本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院，王杨副教授和浙江工业大学杨云芳教授为共同通讯作者。文章的共同第一作者是中国海洋大学博士研究生田晓晨、宣腾飞及浙江工业大学高井昆。该工作得到了青岛海洋科技中心科技创新项目、中国海洋大学优秀青年科技人才培育基金、山东省自然科学基金、泰山学者青年专家、国家自然科学基金等项目的支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50509-4
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