中国海洋大学医药学院徐涛课题组在手性膦催化构建二芳基取代活性分子骨架方面取得新进展

作者:蔡超时间:2019-09-24

20190517日,国际知名期刊《Organic Letters》在线发表了医药学院徐涛教授课题组的最新研究成果——利用叔膦催化联烯酸酯和对亚甲基醌酮烯烃构建多取代苯并呋喃结构,并将其用于活性天然产物的全合成中,文章题目“Highly Regio- and Enantioselective Dienylation of p-Quinone Methides Enabled by Organocatalyzed Isomerization/Addition Cascade of Allenoates”,文章链接<DOI10.1021/acs.orglett.9b01110>

1,1’-二芳基取代手性化合物广泛存在于活性天然产物和药物分子中,比如候选药物分子CDP840 (PDE4抑制剂)、药物分子托特罗定(R-tolterodine)、药物分子氯非那敏(chlorpheniramine)等都具有1,1’-二芳基取代结构且含有手性中心化合物。



徐涛课题组王德副教授在前期研究的基础上(Chem. Sci.,2015, 6, 7319; Chem-Eur. J.,2014, 20, 15325),以简单的对苯醌烯烃(p-QMs)为起始原料,在催化量手性螺环叔膦(R-SITCP)的作用下,实现了p-QMs和联烯酸酯16-共轭加成/芳构化的串联反应一步构建了11’-二芳基取代的共轭二烯结构,该反应条件温和、底物普适性和官能团兼容性较高,符合原子经济性的要求,底物适用性广泛,30多不同取代基均兼容。该课题组还研究了反应的机理,提出了反应可能的中间体并通过氘代实验等控制实验进行验证。

该工作后期导向活性药物分子的衍生化合成及方法学研究正在深入进行中,其中一些化合物的活性筛选初步表明,对多种癌细胞具有较强的细胞毒性(胃癌细胞MKN-45 半致死率IC50值达到2.2 mM水准,对其他几种人类常见癌细胞IC50分别在2.2-7.2 mM),活性测试结果为后续结构改造修饰提供了有力的支撑。该部分工作得到了杨金波教授、王鑫教授团队的支持和帮助,相关活性研究正在设计进行中。

本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院,共同通讯作者是中国海洋大学“青年英才工程”第三层次入选者王德副教授泰山学者青年专家、“鳌山人才”优秀青年学者、中国海洋大学徐涛教授,医药学院研究生宋泽丰、王伟佳也参与了本篇论文的部分研究工作。该工作得同时得到了国家自然科学基金青年基金、NSFC-山东联合基金重点项目和中国海洋大学“青年英才计划”启动基金的支持。


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